Dans le cadre d’une approche de thérapie génique des myopathies, nous envisageons principalement deux stratégies. D’une part, une approche de correction du défaut génétique par transfert d’une allèle fonctionnel du gène muté. Administré à un stade précoce de la maladie, cette approche thérapeutique devrait permettre de prévenir le développement de la maladie ou du moins la stabiliser. Des expériences de transfert d’un ADN complémentaire dans le modèle de sarcoglycanopathie sont en cours sur un modèle animal (hamster CHF147). D’autre part, pour les maladies plus avancées et avec des symptômes plus spécifiques, il nous paraît nécessaire de développer des approches plus ciblées, ainsi que la possibilité de réadministrer des vecteurs. Le transfert de gènes peut ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques en complément des thérapeutiques pharmacologiques conventionnelles. Dans une première phase, nous avions validé l’hypothèse selon laquelle il était possible induire des mécanismes de compensation  de l’atteinte cardiaque dans le cadre d’une dystrophie musculaire et de retarder la progression d’une cardiomyopathie dilatée vers l’insuffisance cardiaque terminale. Pour cela, nous avions utilisé le modèle du hamster CHF147 et montré qu’il est possible de retarder la dégradation de la structure myocardique et de stabiliser la fonction cardiaque par administration de protéine recombinante IGF-1 (Serose A et al., 2002). Dans un deuxième temps, nous avons injecté dans le myocarde, en de multiples sites, un plasmide codant pour le facteur IGF1 et montré une stabilisation identique de la fonction cardiaque (Serose A et al., 2005). Plus récemment, nous avons pu montrer que les effets bénéfiques obtenus par un traitement de courte durée et à relativement faible dose avait des effets persistants tant sur la structure que sur la fonction cardiaque (Serose A, et al., 2006). Du point de vue clinique, on peut interpréter ces résultats comme un changement de classe fonctionnelle selon la classification NYHA. Dans le modèle animal, nous avons pu montrer que ce changement fonctionnel s’accompagnait d’une amélioration significative de la survie des animaux traités, avec un allongement de la survie moyenne de 20%.
Etant donné que les acides nucléiques peuvent maintenant être considérés comme de nouveaux principes actifs thérapeutiques, il convient de développer leur formulation pour passer du gène au médicament. En parallèle aux recherches sur les vecteurs dérivés de virus (vecteurs AAV, en particulier), nous avons continué en collaboration avec le groupe de E. Fattal à développer des vecteurs inertes, basés sur la formulation d’ADN plasmidique avec divers polymères. Une caractérisation physico-chimique des différentes formulations a pu être réalisée et des tests de toxicologie et d’efficacité ont permis de retenir deux types de vecteurs qui ont montré une amélioration de l’efficacité de transfert de gènes dans les muscles striés (Roques C, et al, 2007).
Par ailleurs, en considérant plus spécifiquement le problème de l’atteinte cardiaque au cours des myopathies, nous avons voulu évaluer le potentiel thérapeutique d’un tétrapeptide endogène administré à dose pharmacologique. Ce peptide semble pouvoir retarder le développement de la fibrose interstitielle myocardique ce qui devrait permettre de préserver la fonction cardiaque. Par ailleurs, dans un modèle de lambeaux cutanés chez le rat, nous avons pu montrer l’efficacité du tétrapeptide pour induire une augmentation de l’angiogenèse avec une nette amélioration de la survie de lambeaux cutanés (Fromes Y, et al., 2006). Cette approche pourrait améliorer les problèmes de cicatrisation que rencontrent un grand nombre de patients myopathes.

 

• Collaboration avec le laboratoire de RMN de l’Institut de myologie (équipe de
P. Carlier)

 

Nous participons d’une part, à la mise au point des méthodes d’imagerie cardiaque et musculaire chez le petit animal et d’autre part, à la mise au point de méthodes d’imagerie pour suivre le devenir des cellules transplantées. Nous comparons la pertinence de différentes classes d’agents de contraste pour le suivi longitudinal non invasif de cellules musculaires humaines transplantées chez la souris.
Du point de vue imagerie par résonnance magnétique, nous avons mis au point une méthode d’acquisition des signaux compatible avec les conditions vigiles chez le petit animal, ce qui permet de faire des études de physiologie cardiaque en dehors de toute influence de drogues anesthésiques (Parzy E.et al.,2007). Par ailleurs, basée sur la technique de RMN, nous avons pu mettre au point les techniques de mesures et étudier la perfusion musculaire de la patte chez les rongeurs de laboratoire (Bertoldi D et al., 2006). Poursuivant ces approches il nous a été possible d’étudier par spectroscopie RMN l’oxygénation musculaire chez le petit animal (Carlier PG et al., 2006).