La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est une maladie génétique du myocarde caractérisée par une hypertrophique ventriculaire gauche qui touche préférentiellement le septum interventriculaire, une dysfonction diastolique, et une fibrose interstitielle importante. Plus de 450 mutations différentes ont été identifiées dans des gènes codant des protéines du sarcomère cardiaque. Les deux gènes les plus fréquemment mutés (~80% des familles) codent la chaîne lourde beta de la myosine (beta-MHC) et la protéine C cardiaque (cMyBP-C).

 

Les premières mutations ont été identifiées en 1990 dans le gène MYH7 codant la beta-MHC par l’équipe de C. Seidman (Boston), ce qui a ouvert la voie de la génétique en cardiologie. Très rapidement, différentes études ont montré une hétérogénéité génétique importante. En particulier, le développement en 1992 d’un réseau français sur les CMH coordonné par K. Schwartz et M. Komajda, puis d’un réseau européen coordonné par R. Isnard (Eurogene Heart Failure, Leducq Foundation 2000-2004) ont permis de recruter un très grand nombre de cas index et de leur famille. Les résultats majeurs obtenus par notre groupe sont les suivants :

1. identification du locus CMH4 sur le chromosome 11 (Carrier et al., Nature Genet 1993)

2. identification d’une des deux premières mutations dans le gène MYBPC3 codant la cMyBP-C (Bonne/Carrier et al., Nature Genet 1995)

3. détermination de la structure et de la séquence complète du gène MYBPC3 et demonstration que la plupart des mutations résultent en des protéines tronquées (Carrier et al., Circ Res 1997)

4. MYH7 et MYBPC3 sont les deux gènes les plus fréquemment mutés dans les CMH (Richard et al., Circulation 2003)

5. un variant génétique dans le promoteur de la calmoduline III contribue au dévelopement du phénotype de la CMH (Friedrich et al., Eur Heart J 2009).

 

Ce projet évalue le rôle de la protéine C cardiaque (cMyBP-C) dans l’organisation et la fonction du sarcomère dans les conditions normales et pathologiques. Les résultats principaux obtenus par l’équipe sont les suivants :

1. la cMyBP-C est exprimée spécifiquement dans le cœur chez l’homme et la souris (Fougerousse et al., Circ Res 1998)

2. les protéines cMyBP-C tronquées sont instables après transfection dans les myocytes cardiaques (Flavigny et al., J Mol Biol 1999)

3. les protéines cMyBP-C tronquées n’interagissent pas avec la beta-MHC humaine sur des puces biosensor au contraire des protéines sauvages (Flavigny et al., Cardiovasc Res 2003)

4; les souris hétérozygotes déficientes en cMyBP-C dévelopent une hypertrophie septale asymétrique, constituant ainsi le premier modèle murin avec la caractéristique majeure de la CMH (Carrier et al., Cardiovasc Res 2004)

5. le taux de phosphorylation de la protéine C cardiaque est diminué dans l’insuffisance cardiaque humaine et expérimentale (El-Armouche et al., J Mol Cell Cardiol 2007)

6. la cMyBP-C est nécessaire pour maintenir une relaxation complète des myocytes cardiaques (Pohlmann et al., Circ Res 2007)

7. la cMyBP-C joue un rôle clé dans la régulation du cycle attachement/détachement de l’actine-myosine (Lecarpentier et al., Biophys J 2008).

 

Ce projet a commencé avec la découverte de l’instabilité des protéines cMyBP-C tronquées après transfection de myocytes cardiaques (Flavigny et al., J Mol Biol 1999). Le projet consiste à évaluer l’implication des systèmes ubiquitine-protéasome (UPS) et lysosome-autophagie dans la dégradation des protéines tronquées et d’analyser ces systèmes de facon plus globale dans les CMH et l’insuffisance cardiaque. Les résultats principaux sont les suivants :

1. la fonction du système UPS est compromise en présence de cMyBP-C tronquées après transduction de myocytes cardiaques (Sarikas/Carrier et al., Cardiovasc Res 2005) 

2. la dégradation des cMyBP-C tronquées est médiée par l’ubiquitine E3 ligase atrogin-1 après transduction de myocytes cardiaques (Mearini et al., Cardiovasc Res 2010) 

3. la régulation de l’expression d’une mutation dans un modèle murin de CMH (knock-in) implique non seulement le système UPS mais aussi le nonsense-mediated mRNA decay, et résulte en trois types de mRNA mutés, faux-sens, nonsense, et rephasage du cadre de lecture après saut d’exon (Vignier/Schlossarek et al., Circ Res 2009)

4. les altérations du système UPS font partie d’un programme plus général de remodelage hypertrophique (Pour revues du groupe, Mearini et al., Biochem Biophys Acta 2008 ; Carrier et al., Cardiovasc Res 2010).

 

Les projets actuels et les perspectives de recherche concernent l’évaluation de différentes approches thérapeutiques de la CMH. Nous focalisons sur des approches pharmacologiques (inhibition du protéasome, beta-bloquants, inhibitions des canaux calciques, sodiques et de l’échangeur sodium/proton) et sur la correction de l’ARN (saut d’exon et trans-epissage).