Les laminopathies du muscle strié sont définies comme un ensemble de dystrophies musculaires associées à une cardiomyopathie dilatée et des troubles rythmiques et/ou conductifs (DCM-CD). Elles sont dues à des mutations du gène LMNA codant les lamines A/C, protéines de l’enveloppe nucléaire (Broers et al. 2006). Nous avons identifié en 1999, la 1ère laminopathie, la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss autosomique dominante (EDMD) (Bonne et al. 1999). LMNA a depuis été impliqué dans plus de 10 pathologies, affectant les tissus de façon isolée (dystrophies musculaires/cardiomyopathies (travaux de l’équipe), lipodystrophies, neuropathies axonales) ou combinée (syndromes de vieillissement prématuré) (Worman et Bonne, 2007). Plus récemment, nous avons identifié des mutations du gène FHL1 dans des formes liées à l’X d’EDMD identification qui étend le sceptre cliniques des mutations de ce gène (Gueneau et al, 2009 ; Knoblauch et al, 2010).
Via nos réseaux collaboratifs français ‘EDMD et autres laminopathies’ et européen ‘Euro-Laminopathies’ et grâce à un transfert de technologie dès 2000 vers l’UF de Cardio & Myogénétique (P Richard, Service de Biochimie Métabolique, GH Pitié-Salpêtrière), nous avons et continuons à caractériser les spectres cliniques et génétiques de ces affections. Nous avons ainsi identifié plus de 265 mutations LMNA chez 658 individus présentant un très large spectre de sévérité clinique suggérant un continuum entre toutes les laminopathies, allant de la cardiomyopathie dilatée isolée à des cas d’akinésie fœtale fatale en passant par des dystrophies musculaires de sévérité variable (Worman et Bonne, 2007; Quijano-Roy et al 2008, Renou et al, 2008). Face à cette très large diversité, nous avons mis en place une base de données UMD-LMNA (www.umd.be/LMNA) qui rassemble l’ensemble des données génétiques et cliniques de tous les individus porteurs de mutations LMNA rapportés dans la littérature et/ou identifiés par notre équipe. À ce jour la base UMD-LMNA répertorie 344 mutations LMNA chez 1615 individus, dont 60 % ont une affection des muscles striés.
Cependant, la complexité génétique ne s’arrête pas à cette grande variété de mutations. Le mosaïsme germinal (Makri et al., 2009) ou encore le digénisme (Muntoni et al. 2006, Ben Yaou et al. 2007) contribuent à cette complexité.

 

Les lamines A/C sont des filaments intermédiaires et forment avec les lamines B la lamina nucléaire à la face interne de l’enveloppe nucléaire. Elles interagissent avec de nombreuses protéines de l’enveloppe nucléaire, l’ADN et des facteurs de transcription. Le rôle exact des lamines A/C reste encore imprécis : elles participeraient à la réplication, la transcription, l’organisation de la chromatine et la structure de l’enveloppe nucléaire. Les mécanismes par lesquels les mutations LMNA codant 2 protéines ubiquitaires, conduisent à des maladies affectant spécifiquement le muscle strié restent à élucider. Actuellement deux hypothèses pouvant expliquer en partie les mécanismes physio-pathologiques des laminopathies du muscle strié, sont en cours d’étude : 

1.  l’hypothèse structurale : les muscles striés étant soumis à des contraintes mécaniques répétées voir permanente pour le cœur, les mutations LMNA induiraient une sensibilité plus grande des noyaux et de la cellule entière à ces stress mécaniques.

2. l’hypothèse « modification de l’expression génique » selon laquelle les lamines étant en interaction avec la chromatine et de nombreux facteurs de transcriptions, les mutations induiraient des modifications de ces interactions et ainsi des modulations de l’expression de certains gènes (Worman et Bonne, 2007).

Pour aller évaluer ces hypothèses, nous avons créé 2 modèles murins, LmnaH222P et LmnadelK32, reproduisant 2 mutations identifiées chez des patients EDMD, associées respectivement à une forme classique et une forme sévère de la maladie. Les souris LmnaH222P/H222P développent une dystrophie musculaire et cardiaque similaire à l’EDMD (Arimura et al. 2005). 
Ces souris présentent des anomalies morphologiques des jonctions neuromusculaires (JNM), ainsi qu’un profil d’expression similaire à celui observé dans le muscle dénervé de souris saines (Mejat et al., 2009). L’autophagie jouerait un rôle protecteur en éliminant les cellules ayant des anomalies nucléaire (Park et al., 2009). L’étude du transcriptome montre que la cardiomyopathie de la souris LmnaH222P/H222P est associée à une activation de la voie MAPK qui précède l’apparition des signes cliniques (Muchir et al. JCI, 2007). Les souris homozygotes LmnadelK32 meurent à 15-20 jours vraisemblablement d’un problème métabolique et présentent un retard de maturation des muscles striés (Bertrand et al., 2007).

 

 

L’atteinte cardiaque de part sa sévérité concentre les efforts. L’intérêt du défibrillateur implanté chez des sujets atteints à fonction ventriculaire gauche conservée a été démontré (Meune et al. 2006). Le modèle LmnaH222P fournit un excellent modèle pour tester des approches thérapeutiques. Le N-acétylcystéine (NAC), précurseur du glutathion a été évalué sur des souris femelles de 6 mois. Après un mois, ce traitement restaure le niveau de glutathion, diminue les taux de TNF-alpha, améliore la fonction cardiaque et freine la progression de la fibrose (Decostre et al. 2007). L’inhibition de l’activation de la voie ERK chez les souris asymptomatiques retarde l’apparition de la DCM-CD et semble donc une voie à explorer plus avant (Muchir et al., 2009).