Les myopathies des ceintures (LGMD) sont un groupe très hétérogène de maladies musculaires d'origine génétique qui se manifestent par une perte progressive de la force des muscles du bassin et des épaules. On les distingue selon leur mode de transmission, autosomique dominant (LGMD1) ou autosomique récessif (LGMD2). Depuis plus de 10 ans, on savait que la forme LGMD1F était due à une anomalie génétique localisée dans la région du chromosome 7 (en 7q32.1-32.2) mais le gène en cause n’était pas connu.
Une collaboration internationale a publié en mai 2013 les résultats du séquençage du génome entier de personnes atteintes de LGMD1F. Elle rapporte l’identification du gène en cause de la LGMD1F. Il s'agit du gène TNPO3, localisé dans la région 7q32.1 sur le chromosome 7 et codant la transportine 3, une protéine de la membrane nucléaire qui permet le transport de protéines dans le noyau.

Limb-girdle muscular dystrophy 1F is caused by a microdeletion in the transportin 3 gene.
Melià MJ, Kubota A, Ortolano S, Vílchez JJ, Gámez J, Tanji K, Bonilla E, Palenzuela L, Fernández-Cadenas I, Pristoupilová A, García-Arumí E, Andreu AL, Navarro C, Hirano M, Martí R.
Brain. 2013 (Mai).136(Pt 5):1508-17. doi: 10.1093/brain/awt074. Epub 2013 Mar 29.

La myopathie distale de Welander est une maladie neuromusculaire de transmission autosomique dominante, décrite en 1951. Elle touche particulièrement les populations suédoise et finlandaise. Une mutation fondatrice à l’origine de cette maladie avait été localisée, en 1998, dans la région 2p13 sur le chromosome 2 mais le gène impliqué n'avait pas encore été identifié.
Deux publications du début de l’année 2013 rapportent la mise en évidence de la mutation responsable de la myopathie distale de Welander dans le gène TIA1 (pour RNA binding protein T-cell intracellular antigen-1).
Ce résultat a été obtenu à la suite d'une analyse génétique restreinte à la région 2p13 effectuée chez 43 patients atteints de la myopathie distale de Welander issus de 35 familles sans lien de parenté sur 3 générations par une équipe suédoise et chez 114 patients finlandais et suédois atteints la myopathie distale de Welander par une collaboration finlandaise, suédoise et anglaise. L'équipe suédoise a évalué l’âge de la mutation fondatrice à 1050 ans environ.
Les mutations dans le gène TIA1 entrainerait une perturbation de l’épissage de l’ARN et un stress cellulaire conduisant à la myopathie distale de Welander. La protéine TIA1 est un composant clé des granules de stress, qui sont des agrégats d'ARN et de protéines qui apparaissent lorsque les cellules sont en état de stress. Leur rôle serait de protéger l'ARN messager lorsque la cellule est soumise à un stress.
La protéine TIA1 est connue pour empêcher le saut de l’exon 7 dans le gène SMN2 . De fait, l'équipe suédoise a observé des niveaux élevés de SMN2 épissé (sans exon 7) dans les cellules musculaires des patients atteints de la myopathie distale de Welander.

Welander distal myopathy is caused by a mutation in the RNA-binding protein TIA1.
Hackman P, Sarparanta J, Lehtinen S, Vihola A, Evilä A, Jonson PH, Luque H, Kere J, Screen M, Chinnery PF, Ahlberg G, Edström L, Udd B.
Ann Neurol,. 2012 (Dec). Doi : 10.1002/ana.23831. [Epub ahead of print]
 
Welander Distal Myopathy Caused by an Ancient Founder Mutation in TIA1 Associated with Perturbed Splicing.
Klar J, Sobol M, Melberg A, Mäbert K, Ameur A, Johansson AC, Feuk L, Entesarian M, Orlén H, Casar-Borota O, Dahl N.
Hum Mutat., 2013 (Jan). Doi : 10.1002/humu.22282. [Epub ahead of print]

La dystrophie myotonique de Steinert ou de type 1 (DM1) est liée à une répétition exagérée de triplet CTG dans le gène DMPK. Les ARN DMPK mutés s’accumulent dans le noyau où ils forment des focis nucléaires. Ils entrainent notamment la séquestration de la protéine de liaison à l’ARN, MBNL1 (Muscleblind-like 1).
Dans un article publié en février 2013, l’équipe de C. Martinat de l’Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques (I-Stem) a étudié la différenciation de cellules souches embryonnaires humaines porteuses d’une mutation à l’origine de la DM1. Elle a mis en évidence une réduction des capacités prolifératives de ces cellules ainsi qu’une augmentation de l’autophagie qui serait liée à des altérations de la voie de signalisation mTOR. La perte de fonction de MBNL1 serait à l’origine de l’altération de la prolifération et de l’autophagie. Ces cellules souches porteuses d’une mutation responsable de la DM1 représentent un bon outil pour étudier les anomalies de développement des neurones et identifier de molécules susceptibles de corriger ces anomalies.

mTOR-dependent proliferation defect in human ES-derived neural stem cells affected by Myotonic Dystrophy Type1.
Denis JA, Gauthier M, Rachdi L, Aubert S, Giraud-Triboult K, Poydenot P, Benchoua A, Champon B, Maury Y, Baldeschi C, Scharfmann R, Piétu G, Peschanski M, Martinat C
J Cell Sci., 2013 (Fev). [Epub ahead of print]

La dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSH) est liée à une réduction du nombre de répétitions d’une séquence D4Z4, située sur le chromosome 4. Cette région chromosomique est habituellement constituée de 11 à 100 répétitions, mais dans la FSH, le nombre de répétitions est compris entre 1 et 10. Chaque unité D4Z4 contient un gène qui code le facteur de transcription DUX4. Cette configuration génétique, spécifique des primates, n'existe pas chez les rongeurs.
Dans un article publié en avril 2013, l’équipe de S. van der Maarel rapporte la mise au point de 2 modèles de souris transgéniques : une souris modèle de la FSH exprimant un nombre réduit de répétitions D4Z4 et une souris modèle contrôle exprimant un nombre normal de répétitions D4Z4. La souris modèle de la maladie présente bien une suppression incomplète de DUX4 dans les cellules musculaires, comme chez l’Homme. Ces deux modèles permettront d’étudier la fonction et la régulation de DUX4 in vivo et de tester de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Intrinsic Epigenetic Regulation of the D4Z4 Macrosatellite Repeat in a Transgenic Mouse Model for FSHD.
Krom YD, Thijssen PE, Young JM, den Hamer B, Balog J, Yao Z, Maves L, Snider L, Knopp P, Zammit PS, Rijkers T, van Engelen BG, Padberg GW, Frants RR, Tawil R, Tapscott SJ, van der Maarel SM.
PLoS Genet. 2013 (avr).9(4) : e1003415. Doi : 10.1371/journal.pgen.1003415. Epub 2013 Apr 4.

Les myopathies des ceintures (LGMD) sont un groupe très hétérogène de maladies musculaires d'origine génétique qui se manifestent par une perte progressive de la force des muscles du bassin et des épaules. On les distingue selon leur mode de transmission, autosomique dominant (LGMD1) ou autosomique récessif (LGMD2).
En 2010, des mutations dans le gène ANO5 qui code un canal anionique anoctamine 5 ont été identifiées comme responsables de la LGMD2L, de la myopathie de type Miyoshi ou retrouvées chez des personnes présentant une hyperCKémie.
La prévalence et le spectre clinique des mutations dans le gène ANO5 ont fait l'objet de deux études publiées en avril 2013.
La première étude réalisée par une équipe néerlandaise a recherché la présence de mutations ANO5 chez une cohorte de 105 personnes atteintes de LGMD. Un diagnostic de LGMD2L a été établi dans 16% des cas, faisant de cette maladie la 2e forme de myopathie des ceintures la plus fréquente aux Pays-Bas après les calpaïnopathies.
Dans la seconde étude, une collaboration internationale a analysé la prévalence et les manifestations cliniques de mutations dans le gène ANO5 chez 205 patients suspectés cliniquement d’avoir une anoctaminopathie. Une mutation dans le gène a été détectée chez 21% des patients avec une forte fréquence de la mutation fondatrice (61%). Cette étude clinique montre que, dans cette forme de LGMD, l'atteinte musculaire prédomine à la partie proximale des membres inférieurs, qu'il n’y a pas d’atteinte cardiaque ou respiratoire et qu'il existe une prédominance masculine de cette maladie.
L'anoctaminopathie apparaît donc comme une des plus fréquentes dystrophies musculaires de l'adulte en Europe du Nord.

ANO5 mutations in the Dutch limb girdle muscular dystrophy population.
van der Kooi AJ, Ten Dam L, Frankhuizen WS, Straathof CS, van Doorn PA, de Visser M, Ginjaar IB.
Neuromuscul Disord., 2013 (Avr). doi:pii : S0960-8966(13)00098-9. 10.1016/j.nmd.2013.03.012. [Epub ahead of print]
 
ANO5 Gene Analysis in a Large Cohort of Patients with Anoctaminopathy: Confirmation of Male Prevalence and High Occurrence of the Common Exon 5 Gene Mutation.
Sarkozy A, Hicks D, Hudson J, Laval SH, Barresi R, Hilton-Jones D, Deschauer M, Harris E, Rufibach L, Hwang E, Bashir R, Walter MC, Krause S, van den Bergh P, Illa I, Pénisson-Besnier I, De Waele L, Turnbull D, Guglieri M, Schrank B, Schoser B, Seeger J, Schreiber H, Gläser D, Eagle M, Bailey G, Walters R, Longman C, Norwood F, Winer J, Muntoni F, Hanna M, Roberts M, Bindoff LA, Brierley C, Cooper RG, Cottrell DA, Davies NP, Gibson A, Gorman GS, Hammans S, Jackson AP, Khan A, Lane R, McConville J, McEntagart M, Al-Memar A, Nixon J, Panicker J, Parton M, Petty R, Price CJ, Rakowicz W, Ray P, Schapira AH, Swingler R, Turner C, Wagner KR, Maddison P, Shaw PJ, Straub V, Bushby K, Lochmüller H.
Hum Mutat., 2013 (Avr). Doi : 10.1002/humu.22342. [Epub ahead of print]

La lissencéphalie pavimenteuse est caractérisée une malformation rare du cortex cérébral, pathognomonique des syndromes cérébro-oculo-musculaires que sont les alpha-dystroglycanopathies, incluant les syndromes de Walker-Warburg, de Fukuyama et Muscle-œil-cerveau.
Une équipe française a, dans un premier temps, réalisé une analyse génétique des gènes connus comme étant responsables d'alpha-dystroglycanopathies chez 90 fœtus présentant une lissencéphalie pavimenteuse. Elle a pu retrouver une mutation dans un de ces gènes pour 53% des familles.
Dans un deuxième temps, les chercheurs ont effectué un séquençage du génome des familles avec une lissencéphalie pavimenteuse dont le gène n’avait pas été retrouvé. Ils ont mis en évidence l'implication de 2 autres gènes : TMEM5 et ISPD, qui codent aussi des protéines impliquées dans la glycosylation de l’alpha-dystroglycane.

Identification of mutations in TMEM5 and ISPD as a cause of severe cobblestone lissencephaly.
Vuillaumier-Barrot S, Bouchet-Séraphin C, Chelbi M, Devisme L, Quentin S, Gazal S, Laquerrière A, Fallet-Bianco C, Loget P, Odent S, Carles D, Bazin A, Aziza J, Clemenson A, Guimiot F, Bonnière M, Monnot S, Bole-Feysot C, Bernard JP, Loeuillet L, Gonzales M, Socha K, Grandchamp B, Attié-Bitach T, Encha-Razavi F, Seta N.
Am J Hum Genet., 2012 (Dec).91(6) : 1135-43. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.10.009.

Le syndrome de Walker-Walburg est une dystrophie musculaire congénitale associée à des anomalies du cerveau et des yeux. Il est lié à la perte de la glycosylation de l’alpha-dystroglycane. Des mutations dans 7 gènes ont été identifiées comme étant responsables de ce syndrome. Cependant, la moitié des personnes atteintes du syndrome de Walker-Walburg ne présentent pas de mutation dans ces gènes.
En analysant une famille atteinte du syndrome de Walker-Walburg, une collaboration internationale a identifié des mutations responsables de la maladie dans un nouveau gène : le gène B3GNT1.
Pour confirmer le rôle de ce gène dans la maladie, les auteurs ont inhibé le gène b3gnt1 d’un poisson zèbre et ont observé des anomalies au niveau des muscles et une réduction de la glycosylation de l’alpha-dystroglycane, caractéristiques du syndrome de Walker-Walburg.
La protéine B3GNT1 semble jouer un rôle important dans la synthèse du glycane de liaison à la laminine.

Missense mutations in β-1,3-N-acetylglucosaminyltransferase 1 (B3GNT1) cause Walker-Warburg syndrome.
Buysse K, Riemersma M, Powell G, van Reeuwijk J, Chitayat D, Roscioli T, Kamsteeg EJ, van den Elzen C, van Beusekom E, Blaser S, Babul-Hirji R, Halliday W, Wright GJ, Stemple DL, Lin YY, Lefeber DJ, van Bokhoven H.
Hum Mol Genet., 2013 May 1;22(9):1746-54. doi: 10.1093/hmg/ddt021. Epub 2013 Jan 28