Généthon et AveXis ont conclu en mars 2018 (1) un accord autour de l’exploitation du brevet déposé en 2007 par Martine Barkats concernant ses travaux réalisés à Généthon à partir de 2004. Depuis 2010, Martine Barkats a rejoint l’Institut de Myologie où, avec son équipe, elle poursuit ses recherches afin de développer des thérapies innovantes pour les maladies du motoneurone.
De la preuve de concept aux essais cliniques
L’amyotrophie spinale (SMA) est une maladie liée à un défaut génétique dans le gène SMN1 qui code pour la protéine SMN (Survival of Motor Neuron), une protéine nécessaire à la survie des motoneurones. Le corps cellulaire de ces neurones est localisé dans la moelle épinière du système nerveux central (SNC) et leurs prolongements nerveux, les axones, partent du SNC pour aller innerver les fibres musculaires afin de générer le mouvement. Le SNC est isolé de la circulation sanguine par une barrière physique et physiologique, la barrière hémato-encéphalique (BHE), qui le protège des pathogènes, des toxines ou d’autres agents circulant dans le sang.
Cibler les motoneurones a représenté pendant longtemps un défi majeur pour le développement de médicaments pour les maladies neuromusculaires telle que la SMA. Relever ce challenge a été un des objectifs de recherche de Martine Barkats. Elle a ainsi démontré qu’un vecteur recombinant, l’AAV9 (dérivé du Virus Adéno-Associé de sérotype 9) était capable de franchir la BHE et donc d’atteindre les motoneurones. Cette découverte a fait l’objet d’un brevet déposé en 2007 (2) et d’un article scientifique publié en 2009 (3).
En utilisant le vecteur AAV9, la chercheuse et son équipe ont ensuite administré par injection intraveineuse la séquence d’ADN codifiant la protéine SMN (AAV9-SMN) chez des souris modèle de la SMA. Ces travaux ont permis d’augmenter la survie des souris malades de façon importante et les résultats très prometteurs de cette thérapie génique ont été publiés en 2011 (4). L’équipe de Martine Barkats continue actuellement ces recherches à l’Institut de Myologie, afin d’améliorer cette stratégie thérapeutique, en étudiant notamment le mode d’administration du vecteur et les effets à long terme de la thérapie. En parallèle, aux Etats-Unis, la société de biotechnologie Avexis a réalisé chez des patients SMA de type I (atteinte de la forme la plus grave de SMA) le premier essai clinique utilisant l’outil décrit par Martine Barkats. Un article scientifique de novembre 2017 (6) rapporte les premiers résultats de cet essai qui semblent être encourageant pour le traitement de patients.
Vers le traitement des patients
Avexis, qui vient d’être rachetée en mai 2018 par Novartis (5), a signé récemment un accord de licence avec Généthon concernant les brevets de Martine Barkats. Cet accord prévoit l’utilisation du vecteur AAV9-SMN et son administration dans le SNC pour le traitement de la SMA aux États-Unis, en Europe et au Japon. Avexis acquiert ainsi le droit de continuer ses essais cliniques et de faire évoluer la thérapie, en attendant l’accord de la FDA (Food and Drug Administration) pour sa commercialisation.
Plusieurs études sont déjà en cours pour appliquer cette méthode de transduction du SNC pour traiter d’autres maladies neurologiques, comme par exemple la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA).
1. Voir notre brève « Thérapie génique de l’amyotrophie spinale : accord entre Généthon et Avexis » du 14 mars 2018.
2. Le brevet protège les compositions et les procédés pour introduire des gènes dans des cellules du système nerveux central chez les mammifères. Il concerne également des procédés de traitement des troubles des motoneurones chez les mammifères pour l’expression de gènes thérapeutiques. L’invention découle de la découverte inattendue du fait que l’injection périphérique de vecteurs AAV conduit à un passage de la barrière hémato-encéphalique et à une transduction massive des motoneurones, ainsi que d’autres cellules du système nerveux central. L’invention peut être utilisée chez n’importe quel mammifère, y compris les êtres humains.
Voir les détails du brevet « Cns gene delivery using peripheral administration of aav vectors »
Voir les détails du brevet « Délivrance à large diffusion de gènes à des neurones moteurs par injection périphérique de vecteurs aav« .
5. Voir le communiqué de presse de Novartis du 9 avril 2018 « Novartis enters agreement to acquire AveXis Inc. for USD 8.7 bn to transform care in SMA and expand position as a gene therapy and Neuroscience leader »
Propos recueillis par Anne Berthomier
